Francesco Totti berperan penting dalam kesuksesan Italia menjuarai Piala Dunia 2006 di Jerman yang dilatih oleh Marcello Lippi.
Francesco Totti selalu dimainkan dari penyisihan grup hingga final dan memberikan kontribusi yang begitu besar dengan mencatatkan 185 operan dan 19 tembakan, serta mencetak satu gol dan membuat empas assist bersama Italia.
Mantan pemain AS Roma tersebut juga terpilih dalam All-Star Team bersama enam rekan setimnya yaitu Luca Toni, Gennaro Gattuso, Andrea Pirlo, Gianluca Zambrotta, Fabio Cannavaro dan Gianluigi Buffon.
Francesco Totti menjadi pemain yang paling memberikan dampak besar serta berkontribusi langsung dalam terciptanya lima gol Italia di Piala Dunia 2006 dengan rincian satu gol dan empat assist.
Francesco Totti menciptakan gol Andrea Pirlo melalui tendangan pojok pendek pada saat Italia mengalahkan Ghana dengan skor 2-0.
Mantan kapten AS Roma tersebut juga merancang terjadinya gol Marco Materazzi dari tendangan pojok dalam laga terakhir Italia di penyisihan grup dengan kemenangan 2-0 atas Republik Ceko.
Dia sendiri mencetak gol penalti di injury time saat Italia menghadapi Australia dan memastikan kemenangan 1-0 dengan melaju ke babak berikutnya.
Totti juga yang menciptakan dua dari tiga gol Italia saat dengan kemenangan 3-0 menghadapi Ukraina di perempat final yang dicetak oleh Gianluca Zambrotta dan Luca Toni.
Totti juga terlibat dalam mulainya serangan balik cepat Italia yang ditujukan kepada Alberto Gilardino dan kemudian berbuah gol dari Alessandro Del Piero untuk memastikan kemenangan 2-0 atas tuan rumah jerman di semifinal.
Francesco Totti dan rekan-rekannya akhirnya membuktikan mereka sebagai lawan menakutkan bagi Jerman. Laga tersebut seperti mengulangi dominasi Italia yang selalu menang atas Jerman di Piala Dunia.
Italia pun melaju ke babak final Piala Dunia 2006 dan bertemu dengan Prancis. Tim ayam jantan unggul lebih dulu lewat gol penalti dari Zinedine Zidane di menit ke tujuh.
Tidak berselang lama kemudian, Marco Materazzi menyamakan kedudukan 1-1 lewat tandukannya. Skor 1-1 pun berakhir hingga pertandingan berakhir dan kedua tim dipaksa untuk bermain babak tambahan waktu 2×30 menit.
Di babak tambahan waktu, Zinedine Zidane harus mendapatkan kartu merah karena menanduk Marco Materazzi dengan sangat keras dengan kepalanya.
Sampai pertandingan berakhir, Italia pun keluar sebagai juara setelah unggul dalam adu penalti. Francesco Totti dan kawan-kawan mengakhiri penantian selama 24 tahun dalam gelaran kompetisi terbesar di dunia tersebut.
